TGF—β/Smads信号通路对心肌纤维化进展的临床意义
【摘要】心肌纤维化（MF）又称为心肌钙化，与心律失常、心功能障碍甚至心源性猝死密切相关，是目前多种常见心脏疾病发展到一定阶段的病理转归，也是心室重构的一种重要表现。心肌纤维化是一个多因素相互制约与促进的过程。其中，转化生长因子-β（TGF-β）在MF的发展进程中有着至关重要的作用，TGF-β/Smads信号通路是转化生长因子-β发挥生物学作用的主要通路，现将在MF的发展进程中TGF-β的临床意义作如下综述。
【关键词】心肌纤维化；慢性心力衰竭；TGF-β/Smads信号通路；转化生长因子-β
【中图分类号】R542.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2018.6..03
高血压病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心肌梗死、心肌炎等均可致心肌收缩能力下降、心室重构、心肌细胞凋亡等病理生理改变，进而发展为慢性心力衰竭。心肌纤维化是心力衰竭的病理基础。大量研究表明，心肌纤维化是多种致病因子长期作用于心脏，引起细胞外基质（extracellu-lar matrix，ECM）异常增多及过度沉积，导致ECM合成和降解失衡、各类胶原比例失调、排列紊乱及心肌成纤维细胞大量增生，导致心室顺应性下降，影响心脏的正常舒缩功能，是一种慢性炎症逐渐病变的过程[1]。Komamura K等提出，根据有无细胞缺失和坏死，心肌纤维化可分为反应性纤维化（reactive interstitial fibrosis）和修复性纤维化（reparative fibrosis）[2]。反应性心肌纤维化发生在炎症的反应过程，是指心肌胶原纤维过度沉积在细胞间和心内血管周围，没有明显的心肌细胞缺失和坏死，并且通过一定的干预手段，反应性心肌纤维化可以得到有效改善甚至消除，是可逆的。而修复性心肌纤维化一般由于心肌组织损伤而引发，是指心肌细胞死亡后，分泌的胶原纤维填充在其空腔内，替代心肌细胞的位置，这一病理过程是无法逆转的。
MF是胶原合成和降解代谢失衡的结果，是多种心脏疾病的终末期表现，它是心血管领域研究的重点、难点之一，是决定心血管疾病预后的关键性因素。Tian J等研究证实[3]，充血性心力衰竭发生时，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldo-sterone system，RAAS）被激活，心肌收缩力加强，以维持心、脑等重要器官的血液供应。同时，RAAS系统激活后产生的血管紧张素Ⅱ及醛固酮在心衰进程中无法完全代偿，促进心肌重塑，最终导致心肌纤维化的发生。Kwak HB等研究证实[4]，在调节ECM代谢的细胞因子中，转化生长因子-β可有效改善主动脉弓缩窄术所致的间质纤维化、胶原蛋白的沉积等病理变化，转化生长因子-β是目前公认的促成纤维分裂和胶原沉积的细胞因子，是调控心肌纤维化的有效靶点。
1 心肌纤维化与慢性心力衰竭
随着我国老龄化形势的逐步加剧，慢性心力衰竭已成为严重威胁人类健康的慢性、难治性疾病之一[5]。高血压病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病、心肌梗死、心肌炎等均可发展为慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），是导致心脏病患者死亡的重要原因。
CHF是指因心脏前负荷过重（如瓣膜关闭不全、动脉导管未闭、房间隔缺损等）、后负荷过重（如主动脉瓣狭窄、高血压、肺动脉高压等）、心肌收缩力减弱（如冠脉硬化所致的心肌缺血或坏死、甲状腺机能亢进性心脏病等）、心室收缩不协调（如室壁瘤等）、心室顺应性减低（如室壁瘤等）使心脏舒缩功能减弱，即心泵功能减弱，导致心输出量下降不能维持正常心排血量，无法满足机体代谢需要的病理生理过程。其典型症状是呼吸困难、疲乏无力、体液潴留。这一病理过程通过一系列心血管系统代偿反应发生，如交感神经兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活性增加、血管紧张素原增加等，包括增加心肌收缩力、增加回心血量、心肌肥厚等，以维持器官的血流量。这些初期代偿进程会导致心室重构、心脏舒缩功能异常、心肌细胞凋亡[6]。心室重构即心肌细胞重构和间质重构。心肌细胞重构主要表现为心肌蛋白质合成增加及心肌细胞的体积较前增大；间质重构主要表现为心肌成纤维细胞数目增多，心肌间质中胶原蛋白的积聚增多，导致细胞外基质平衡紊乱，使心肌组织的僵硬度增加、心室壁的顺应性减低，其结果是引发MF[7]。
2 TGF-β/Smads信号通路
2.1 转化生长因子-β
TGF-β属于调节细胞生长和分化的超家族分子，最初从血小板中提出，广泛地参与调控胚胎发育、创伤愈合、细胞增殖和分化等重要的生物学行为调控过程，在慢性心力衰竭、肿瘤发生、高血压病、糖尿病、支气管哮喘等疾病发展进程中起著重要的作用。TGF-β超家族成员包括：转化生长因子-β、米勒抑制因子（mullerian inhibiting factor，MIF）、激活素（activin）、抑制素（inhibins）、骨形成蛋白（BMP）等组成。其中TGF-β1是细胞内蛋白TGF-β中含量最丰富的蛋白家族成员，是由两条多肽链组合的相对分子量为25×103的二聚体，是与器官纤维化发生发展最密切相关的细胞因子[8]。其受体主要有五种同分异构体，哺乳动物为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚单体。三种亚单体中，TGF-β1是与心室重构发生发展最密切的亚型，其在哺乳动物体细胞中所占比例最高，也是分布最广泛、活性最强的细胞因子。自上世纪九十年代它的一些生物学效应才逐渐被发现，主要有：①增加胶原合成：诱导心肌成纤维细胞增生，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA和蛋白表达水平高表达，促使心肌间质纤维化。②调节细胞外基质合成：如促进金属蛋白酶等的表达升高并抑制基质降解酶表达，对ECM的合成具有组织修复作用，而过多则使血管内皮对低密度脂蛋白的结合能力增强，导致ECM在血管内皮下沉积，促进冠状动脉狭窄的发生。③引起心肌细胞肥大：在心脏肥大过程中TGF-β1可诱导纤维蛋白过度表达，使Ⅰ、Ⅲ型胶原增加[9]。