英国卡迪福大学的蒂姆?沃尔什去年在一名曾在印度住院治疗的瑞典人身上发现了一种特殊的细菌,几乎对所有的抗生素都具备抵抗力,目前人类最强的抗生素也对它束手无策。 此时这种新型的超级细菌还没有引起公众的注意,等到著名医学杂志《柳叶刀》今年8月份刊登出沃尔什关于超级细菌跨国传播的论文,已经有印度、巴基斯坦、美国、加拿大、瑞典、巴西等国170多人被感染,而且至少造成了6人死亡。
蒂姆?沃尔什领导的研究小组在《柳叶刀》杂志将这种超级细菌命名为“新德里金属蛋白酶―1”(简称NDM-1),因为感染这种新型的超级细菌的人大多在印度等南亚国家,或者曾经在印度旅行和治疗,通过跨国旅行又被传入欧洲、美洲、大洋洲。
中国本土制造
截至今年11月,超级细菌在4大洲、超过20个国家生根发芽,其中也包括中国。10月26日,中国疾控中心通报了中国大陆有3例感染超级细菌的病例。
虽然这种新型的超级细菌造成的绝对死亡人数并不多,也没有像SARS和甲流一样在人群中大规模地扩散,但它的出现还是让各国如临大敌:法国将所有曾在国外住院的病人进行超级细菌的检测;中国卫生部要求对超级细菌检测呈阳性的结果必须在12小时内报告;世卫组织将抗击耐药性细菌作为2011年世界卫生日的主题。
这是因为它几乎无药可医,在全球上市的将近200种抗生素对这种新型超级细菌几乎束手无策,欧洲甚至有医生惊呼,至少10年内没有抗生素可以完全有效地对付这种细菌。
目前,只有两种抗生素能在一定程度上抑制超级细菌NDM-1的肆虐,它们是多黏菌素和替加环素,但这两种抗生素对超级细菌也不是百分之百有效,在某些病例中,它们可以对抗所有抗生素。卫生部全国细菌耐药监测网负责人、浙江大学传染病诊治国家重点实验室的肖永红教授告诉《南都周刊》,多黏菌素和替加环素的有效率在80%-90%左右。
更让科学家们担心的是,如果超级细菌继续扩散,多黏菌素和替加环素药效将被迅速削弱。
医学界认为,被检测到的超级细菌可能只是冰山一角,感染人数可能更多。
“现在检测到了3例感染者,但并不代表就只有3例,”肖永红教授说,“因为现有监测的细菌株数,是非常有限的。”
和欧洲等国输入型的超级细菌感染案例不同,中国的2名感染者是初生的婴儿,并没有跨国旅行的经历,也就是说,中国的超级细菌产自本土。这就意味着,不止是印度,超级细菌NDM-1在全球各个角落都开始滋生。
从严格意义上说,这种新型的超级细菌并不是真正的细菌,而是一种基因表达,它所携带的NDM-1基因位于质粒上,不但能垂直地遗传给子代,也能在不同的细菌之间传递,“质粒可以到处跑的,它可以从这一个细菌水平地传递到另一个细菌,比如从大肠杆菌传到肺炎克雷伯氏菌,这样就厉害了。” 复旦大学抗生素研究所副所长王明贵教授告诉《南都周刊》。
NDM-1基因的这种特性,让任何携带它的普通细菌都可以摇身一变,成为超级细菌。
值得庆幸的是,超级细菌虽然耐药性超强,但它们的致病性却并不一定强。“携带NDM-1基因只是细菌获得抵抗能力,而不是获得新的攻击能力。它本身致病的能力或者传染性跟原来一样,并没有增强。只不过对抗生素的抵抗能力增强,”肖永红说,“因此,对一般的公众不会引起疾病的传染。”
耐药菌卷土重来
实际上,超级细菌并不特指某一种细菌,而是一类对多种抗生素产生耐药性的细菌,因此医学界更愿意称之为“超级耐药菌”。
而且这也不是人类第一次直面超级细菌了,此次NDM-1的发现只是又在“超级细菌”长长的名单中添上了一笔,在它之前,这份名单上已经有“战果丰硕”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)、耐多药肺炎链球菌 (MDRSP)、多重抗药性结核杆菌 (MDR-TB)、碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌(KPC)等。这些难缠的超级细菌几乎对所有抗生素都产生了耐药性,被人类打败了致病的细菌又杀回来了。
从古至今,人类与致病菌一直在进行着无休止的战斗。在漫长的几千年中,人类一直是这些微生物的手下败将。在抗生素发明之前,人们在面对细菌性感染时几乎束手无策。
直到1941年青霉素应用于临床后,局面发生了改变,金色葡萄球菌引起的多种感染性疾病得到有效控制,之后人们相继发现了链霉素、氯霉素、庆大霉素等多种抗生素。在过去的几十年里,有200余种抗生素相继用于临床。特别是在上个世纪50年代至80年代,可以说是抗生素的全盛时代,面对细菌,人类拥有了大批火力强劲的武器,几乎无坚不摧。
然而,人和细菌的战况瞬息万变,上个世纪40年代被青霉素摧毁的金色葡萄糖球菌在50年代末开始重新活跃起来,产生了能分解青霉素的青霉素酶,青霉素开始失效。聪明的人类在1959年又合成了抗青霉素酶的半合成青霉素,即甲氧西林。但仅仅两年后,对甲氧西林耐药的葡萄球菌又诞生了,除此之外,它还对其他所有与甲氧西林有相似结构的β-内酰胺类和头孢类抗生素都有一定的耐药性。更复杂的抗生素出现了,但这种耐药菌不断地获得更强大的抗药性,这就是著名的超级细菌MRSA。
不只是耐药性葡萄球菌,其他超级耐药性细菌纷纷登场,1990年,耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。2000年,出现泛耐药绿脓杆菌,对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达到100%;碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌对16种强力抗生素的耐药性高达52%-100%。
医学界开始意识到,一种抗生素投入临床使用的第一天,它的疗效就开始下降。抗生素只要使用了足够时间,就会出现细菌的耐药性,而且这种耐药性是不断进化的,随着抗生素的广泛频繁地应用,耐药性也从低度耐药向中度、高度耐药转化。“因为生物要延续它的种族,它要产生一些抵抗外来侵害的能力,这个能力呢,对细菌来讲就是耐药的能力。”肖永红说。
细菌最开始通过基因突变获得了耐药的能力,在抗生素的包围中得以存活下来。但是基因突变的频率十分有限,因而要产生像“超级细菌”这样多重耐药菌还得依赖于细菌的又一遗传特性――水平基因转移,这是一种非常可怕的特性,就是不同种类的细菌可以互相交换遗传物质,在生物学上,这种现象被称为“质粒交换”。最著名的超级细菌MRSA和2010年流行的超级细菌NDM-1正是通过质粒交换获得对多种抗生素的耐药性而成为超级细菌。
与细菌迅速扩张的耐药能力相比,是全球抗生素的研发进入一个瓶颈状态。王明贵教授告诉记者,“上世纪八十年代以前,人比细菌跑得快,每5年诞生16种新药,此后抗生素的研发:2003至2007年5年间只有5种新药上市;到了2008年,全球仅诞生了1种新药;而2009年和2010年两年基本上就没有了。”
“超级细菌越来越多,有效的抗生素越来越少。事实上我们已经落后于细菌了。”肖永红有些遗憾。
抗生素的滥用
超级细菌并不是生来就如此强大,实际上,它是人类一手造成的,正是人类对抗生素的滥用造就了超级细菌。
“抗生素在细菌耐药的过程中间起到诱导和选择的作用,抗生素用得少一点的时候对细菌诱导和选择的能力就差,用得越多,让整个环境中抗体存在大量残余,细菌就会接触,自然就会产生耐药的能力。”肖永红说。
如果你细心一点,就会发现2010年引起全球轰动的超级细菌NDM-1在大多数国家都是输入性的。但在印度、巴基斯坦还有中国,它是内源性的,也就是说,这些国家本土有滋生超级细菌NDM-1的土壤,而这几个国家正好是抗生素滥用大国。
特别是中国,作为抗生素生产大国,每年14.7万吨的抗生素产量,仅有3万吨用于出口,其余全部留作自用,人均年消费量138克,而美国的这一数据是13克,因此医学界也流行着这么一句话,在美国买枪容易,买抗生素难;在中国买抗生素容易,买枪难。
在中国,抗菌药被视为万能药,小到感冒、发烧、咳嗽、拔牙,大到外科手术、肺炎,无论是医生、药店还是病人,首选药物就是抗生素,在我国销售量排在前15位的药品中,有10种是抗生素。“抗生素在老百姓家的使用率是非常高的,大家动不动就买这个药来吃。”肖永红说。
事实如此,2010年中国家庭药箱调查显示,79.4%的居民有自备抗菌药的习惯,75.4%的居民在本人或家人有炎症或感冒发烧时,会自行服用抗菌药。
然而抗生素并不是应该被常备的药,2004年国家药监局出台限售令,必须有医生的处方才能购买抗菌药,但大多数药房视若无物,没有处方,人们仍然可以很方便地获得各种强效抗菌药。
不只是普通公众,医院也对抗菌药有严重依赖:北京大学医学部的一项调查显示,北京12家医院销售排名前20位的药品中,头孢类抗生素及各类复合抗生素占一半以上。
“而且,基层的医院抗生素用得更加频繁,三级医院中,抗生素会占到全部药品销售的30%,而二级医院可能会达到40%。”肖永红提到,他负责的卫生部全国细菌耐药监测网2006-2007年的监测显示,全国医院抗生素物年使用率高达74%,“这和世界卫生组织期望的30%相差还是比较多的,美国大概是在40%-50%的样子,北欧的一些国家基本是在30%以下。”
如果是住院病人,抗生素的使用更加随意,中国住院患者抗生素药物使用率高达70%,其中使用广谱抗生素和联合使用两种以上抗生素的超过半数,外科患者更是人人都离不开抗生素,使用比例高达九成以上。
而实际上,我国细菌感染性的疾病仅占全部疾病的两成左右,需要用抗生素治疗。结论是:一半以上的抗生素是被滥用的。
被滥用的抗生素为医院、药房、制药企业带了丰厚的利润,据统计,每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元,仅第三代头孢类抗生素一项,中国一年就多花费7亿多元人民币。
中国式的抗生素滥用不仅仅发生在医疗行为上,更可怕的是养殖业的抗生素滥用,肖永红的研究发现,从养殖场的动物的排泄物中分离出来的细菌的耐药性比普通人群中的耐药性还要高。
“虽然大型的养殖场对抗生素的应用比较克制,但中小型养殖场或者散养的农户对抗生素的使用就不太规范,除了预防疾病,还会把抗生素添加到饲料里让动物生长得更快。”肖永红说。
中国社会科学院农村发展所尹晓青副研究员对山东、辽宁的农村养殖户进行的调查中,有50%养殖户在饲料里添加了抗生素及其他药物。
虽然动物体内残留的抗生素对人体的直接毒性很小,但动物的细菌耐药性会通过食物链传递到人,在人体内埋下一颗定时炸弹,将来一旦发生细菌感染,很可能无药可治。
“耐药宝宝”涌现
越来越强的耐药性带来了超高的致死率和高昂的医疗费用,以超级细菌MRSA为例,每年全球有数百万人感染MRSA,30%的人会不治身亡――这比艾滋病的死亡率还高。为了治疗MRSA感染,全球每年要付出200亿美元。对于感染者而言,即使能康复,也要付出沉重的代价――至少住院10天,花费数万元。
根据中华预防医学会医院感染控制学会主任委员胡必杰的说法,我国每年因抗生素不良反应造成的死亡人数为8万-10万人,每年因细菌耐药导致的死亡人数大约在50万人。
研发一种新的抗生素需要花费10年时间和10亿美元的代价,而让这种新的抗生素失效,只需要两年。不加控制地使用一种新型抗生素两年之后,耐药的细菌就会出现。
“我国细菌的耐药情况在2005年以后的增长速度是极快的,”肖永红说,“比如MRSA在2005年之前的分离率是30%,而现在在我们国家三级医院分离出来的MRSA平均在60%以上。”
不只是MRSA,各种普通耐药菌和超级细菌都在以惊人的速度在中国增长:大肠杆菌对喹诺酮类抗生素的耐药率达到60%,居全球第一,而喹诺酮进入中国不过短短二十几年;还有35%的铜绿杆菌对碳青霉烯耐药;40%的鲍曼不动杆菌对碳氢霉烯耐药。要知道碳氢霉烯是极其强效的抗生素,曾经被认为是对抗细菌的最后一道防线。
滥用的抗生素、失控的耐药菌甚至催生了“耐药宝宝”,一出生就对多种抗生素耐药。广州市妇婴医院曾经抢救过一名体重仅650克的患有肺炎、真菌感染等多种疾病的早产儿,头孢一代、头孢二代、头孢三代四代抗生素对他都无效,连顶级的抗生素泰能、马斯平、复兴达都束手无策,细菌药敏检测显示,这名婴儿对这七种抗生素全部耐药。最后,医院轮流使用多种抗生素,整整一个月才控制住宝宝的细菌感染。
这并不是个案,重庆大坪医院曾经诞生过对十余种抗生素耐药的宝宝,广州市妇婴医院对细菌感染的新生儿进行的抗生素敏感度敏测试提示,70%的婴儿对一种或多种抗生素耐药。
“我国的细菌耐药率可能是全球最高的地方,而且是应该采取行动的时候了。”肖永红不无忧虑,“如果一直这样持续放任抗生素的滥用,将来所有的抗生素都会失效,十几年前就有人提出后抗生素时代,就是对感染性疾病没有抗生素可以用了,那就很麻烦了。”
医学界也流行着这么一句话,在美国买枪容易,买抗生素难;在中国买抗生素容易,买枪难。